Supercomputador analisou a Covid-19 e uma nova teoria surgiu
No início deste verão, o supercomputador Summit do Oak Ridge National Lab, no Tennessee, EUA, começou a tratar dados de mais de 40 mil genes de 17 mil amostras genéticas num esforço para entender melhor a Covid-19. O Summit é o segundo computador mais rápido do mundo, mas o processo – que envolveu a análise de 2,5 mil milhões de combinações genéticas – demorou mais de uma semana.
Quando o computador concluiui o seu trabalho, os investigadores analisaram os resultados. Foi, nas palavras de Daniel Jacobson, investigador-chefe de biologia de sistemas computacionais em Oak Ridge, aquilo a que se chama um “momento eureka”. O computador revelou uma nova teoria sobre como o SARS-CoV-2 afeta o corpo: e aí surgiu a hipótese da hormona bradicinina. A hipótese fornece um modelo que explica muitos aspectos da Covid-19, incluindo alguns de seus sintomas mais bizarros. Também sugere mais de 10 tratamentos potenciais, muitos dos quais já aprovados pela Food and Drug Administration (FDA). O grupo de Jacobson publicou os resultados num artigo na revista ciêntífica eLife no início de julho.
De acordo com as descobertas da equipa, uma infeção por SARS-CoV-2 geralmente começa quando o vírus entra no corpo através dos receptores ACE2 no nariz. O vírus então prossegue o seu trajeto através do corpo, entrando nas células noutros lugares onde a ACE2 também está presente: intestinos, rins ou coração. Assim se explica, muito provavelmente, alguns dos sintomas cardíacos e gastrointestinais da doença.
Mas, uma vez que a Covid-19 se estabeleceu no corpo, as coisas começam a ficar realmente interessantes do ponto de vista científico. De acordo com o grupo de Jacobson, os dados analisados pelo Summit mostram que a Covid-19 não se contenta em simplesmente infectar células que já expressam muitos receptores ACE2.
Nesse sentido, a Covid-19 é como um ladrão que entra pela janela destrancada do segundo andar e começa a saquear a casa. Uma vez dentro, porém, o ladrão não apenas pega as suas coisas – eles também abrem todas as suas portas e janelas para que os seus cúmplices possam entrar e ajudar a saquear o resto com mais eficiência.
O sistema renina-angiotensina (RAS) controla muitos aspectos do sistema circulatório, incluindo os níveis corporais de uma substância química chamada bradicinina, que normalmente ajuda a regular a pressão arterial. De acordo com a análise, quando o vírus altera o RAS, faz com que os mecanismos do corpo para regular a bradicinina se descontrolem. Os receptores de bradicinina são ressensibilizados e o corpo também para de quebrar a bradicinina com eficácia.
O resultado final, dizem os investigadores, é a libertação de uma tempestade de bradicinina no corpo. De acordo com a hipótese da hormona bradicinina, é essa tempestade a responsável por muitos dos efeitos mortais da Covid-19. A equipa liderada por Jacobson refere no seu artigo que “a patologia da Covid-19 é provavelmente o resultado de tempestades de bradicinina, em vez de tempestades de citocinas”, que foram identificadas anteriormente em pacientes com Covid-19, mas que “as duas podem estar intimamente ligadas”. Outros documentos tinham identificado anteriormente as tempestades de bradicinina como uma possível causa das patologias da Covid-19.
Conforme a bradicinina se acumula no corpo, aumenta dramaticamente a permeabilidade vascular. Em suma, faz com que seus vasos sanguíneos rompam. Isso se alinha aos dados clínicos recentes, que cada vez mais consideram a Covid-19 principalmente como uma doença vascular, em vez de respiratória. Mas a Covid-19 ainda tem um efeito enorme nos pulmões. Conforme os vasos sanguíneos começam a vazar devido a tal tempestade de bradicinina, dizem os cientistas, os pulmões podem encher-se de líquido. As células imunológicas também vazam para os pulmões, descobriu a equipe da Jacobson, causando inflamações.
E a Covid-19 tem outro truque especialmente insidioso. Mostram os dados do estudo, aumenta a produção de ácido hialurônico (HLA) nos pulmões. O HLA é frequentemente usado em sabonetes e loções por causa da sua capacidade em absorver mais de 1000 vezes o seu peso em fluidos. Quando isso se combina com o derramamento de fluido para os pulmões, os resultados são desastrosos: forma um uma espécie de hidrogel, que pode encher os pulmões em alguns pacientes. De acordo com Jacobson, quando isso acontecer, “é como tentar respirar através de uma gelatina”.
Esta situação pode explicar por que é que os ventiladores se mostraram menos eficazes no tratamento da Covid-19 em diversos pacientes. “Chega a um ponto onde, independentemente de quanto oxigénio é bombeado, não importa, porque os alvéolos pulmonares estão preenchidos com esse hidrogel”, refere Jacobson. “Os pulmões transformam-se numa espécie de balão de água”. Assim, os pacientes podem sufocar mesmo enquanto recebem suporte respiratório completo.
A hipótese da bradicinina também estende-se a muitos dos efeitos da Covid-19 no coração. Cerca de um em cada cinco pacientes hospitalizados com a doença apresentam danos no coração, mesmo que nunca tenham tido problemas cardíacos antes. Parte disso é provavelmente devido ao vírus infectar o coração diretamente através dos seus receptores ACE2. Mas o RAS também controla aspectos das contrações cardíacas e da pressão arterial. De acordo com o mesmo estudo, as tempestades de bradicinina podem criar arritmias e pressão arterial baixa, que são frequentemente vistas em pacientes com Covid-19.
A hipótese da bradicinina também explica os efeitos neurológicos da Covid-19, que são alguns dos elementos mais surpreendentes e preocupantes desta doença. Esses sintomas (que incluem tonturas, convulsões, delírios e até derrames cerebrais) estão presentes em cerca de metade dos pacientes com Covid-19 hospitalizados. De acordo com Jacobson, estudos de ressonância magnética em França revelaram que muitos pacientes com Covid-19 apresentam evidências de derrames dos vasos sanguíneos no cérebro.
A bradicinina – especialmente em altas doses – também pode levar à ruptura da barreira hematoencefálica. Em circunstâncias normais, essa barreira atua como um filtro entre o cérebro e o resto do sistema circulatório. Essa barreia permite a entrada de nutrientes e pequenas moléculas que o cérebro precisa para funcionar, ao mesmo tempo que impede a entrada de toxinas, mantendo o ambiente interno do cérebro rigidamente regulado.
Se as tempestades de bradicinina causarem a quebra da barreira hematoencefálica, isso pode permitir que células e compostos prejudiciais entrem no cérebro, causando inflamações, danos cerebrais e muitos dos sintomas neurológicos que os pacientes com Covid-19 apresentam. Jacobson afirmou à Elemental Medium que “é uma hipótese razoável que muitos dos sintomas neurológicos da Covid-19 possam ser devidos a um excesso de bradicinina. Foi relatado que a bradicinina provavelmente aumentaria a permeabilidade da barreira hematoencefálica. Além disso, sintomas neurológicos semelhantes foram observados noutras doenças que resultam num excesso de bradicinina. ”
Níveis aumentados de bradicinina também podem ser responsáveis por outros sintomas comuns da Covid-19. Os inibidores da ECA – uma classe de medicamentos usados para tratar a hipertensão – têm um efeito semelhante no sistema RAS da Covid-19, aumentando os níveis de bradicinina. Na verdade, Jacobson e a sua equipa observam no seu artigo que “o vírus atua farmacologicamente como um inibidor da ECA” – espelhando quase que diretamente as ações dessas drogas.
Ao agir como um inibidor natural da ECA, a Covid-19 pode causar os mesmos efeitos que os pacientes hipertensos às vezes obtêm quando tomam medicamentos para baixar a pressão arterial. Os inibidores da ECA são conhecidos por causar tosse seca e fadiga, dois sintomas comuns de Covid-19. E podem aumentar potencialmente os níveis de potássio no sangue, o que também foi observado em pacientes com Covid-19. As semelhanças entre os efeitos colaterais do inibidor da ECA e os sintomas da Covid-19 reforçam a hipótese da bradicinina, dizem os cientistas.
Os inibidores da ECA também são conhecidos por causar perda de paladar e cheiro. Jacobson enfatiza, porém, que esse sintoma é mais provável devido ao vírus “afetar as células ao redor das células nervosas olfatórias” do que aos efeitos diretos da bradicinina.
Embora ainda seja uma teoria emergente, a hipótese da bradicinina explica vários outros sintomas aparentemente bizarros da Covid-19. A equipa liderada por Jacobson especula que o derramamento vascular causado pelas tempestades de bradicinina pode ser responsável por uma condição que envolve dedos inchados e machucados que alguns pacientes com Covid-19 apresentam. A bradicinina também pode afetar a glândula da tiróide, o que pode produzir os sintomas da tiróide recentemente observados em alguns pacientes.
A hipótese da bradicinina também pode explicar alguns dos padrões demográficos mais amplos de propagação da doença. Os pesquisadores observam que alguns aspectos do sistema RAS estão ligados ao sexo, com proteínas para vários receptores (como um chamado TMSB4X) localizados no cromossomo X. Isso significa que “as mulheres teriam o dobro dos níveis desta proteína do que os homens”, um resultado corroborado pelos dados dos investigadores. No estudo, a equipa de Jacobson conclui que isso “poderia explicar a menor incidência de mortalidade induzida por Covid-19 em mulheres”. Uma peculiaridade genética do RAS pode ser dar às mulheres proteção extra contra a doença.
Como Jacobson e a equipe apontam, vários medicamentos visam aspectos do RAS e já foram aprovados para tratar outras condições, podendo ser aplicados no tratamento da Covid-19. Vários, como danazol, estanozolol e ecallantide, reduzem a produção de bradicinina e podem potencialmente parar a tal tempestade mortal de bradicinina. Outros, como o icatibant, reduzem a sinalização da bradicinina e podem atenuar os seus efeitos, uma vez que já está no corpo.
Curiosamente, a equipa de Jacobson também sugere a vitamina D como algo potencialmente útil no combate à Covid-19. A vitamina está envolvida no sistema RAS e pode ser útil ao reduzir os níveis de outro composto, conhecido como REN. Novamente, isso poderia impedir a formação de tempestades de bradicinina potencialmente letais. Os investigadores observam que a vitamina D já demonstrou ajudar as pessoas com Covid-19. A vitamina está prontamente disponível em qualquer lugar e cerca de 20% da população mundial tem défice da mesma. Se de facto a vitamina se mostrar eficaz na redução da gravidade das tempestades de bradicinina, pode ser uma maneira fácil e relativamente segura de reduzir a gravidade do vírus.
Outros compostos podem tratar os sintomas associados a tempestades de bradicinina. A himecromona, por exemplo, pode reduzir os níveis de ácido hialurônico, potencialmente impedindo a formação dos hidrogéis mortais nos pulmões. E a timbetasina pode imitar o mecanismo que os cientistas acreditam que protege as mulheres de infecções mais graves por Covid-19. Todos esses tratamentos potenciais são especulativos, é claro, e precisariam ser estudados num ambiente rigoroso e controlado antes que a sua eficácia pudesse ser determinada.
